近日，我校抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室王建华研究组与中科院广州生物医药与健康研究院合作，在国际学术期刊Journal of Virology在线发表了题为Spike proteins of coronaviruses activate mast cells for degranulation via stimulating Src/PI3K/AKT/Ca2+ intracellular signaling cascade的研究论文。该论文从肥大细胞角度揭示冠状病毒诱发炎性反应的共性细胞学信号通路。
肥大细胞广泛分布于包括呼吸道及肺在内的各种黏膜及脏器组织，可首先接触到变应原、病原体等，参与免疫调节。肥大细胞最常见的报道是其脱颗粒参与哮喘、过敏等相关疾病。近年来，肥大细胞在调节宿主抗病原（如细菌、寄生虫及病毒等）免疫中的重要作用越发引起重视。肥大细胞激活在调节宿主抗病原免疫的同时，也可诱发炎症因子风暴，造成组织损伤，促进病原感染。
冠状病毒特别是高致病性冠状病毒诱发炎性反应导致组织损伤是重要的致病机制。但病毒诱发机体产生炎症因子风暴的细胞学机制尚不清楚。王建华团队前期曾利用小鼠和猴子感染模型，揭示肥大细胞是新冠病毒（SARS-CoV-2）在肺部、支气管和脑部等组织快速诱发过度炎症反应从而导致组织损伤的重要媒介细胞，并在小鼠水平评价了肥大细胞功能抑制剂氯雷他定与抗病毒药物瑞德西韦联用同时抑制病毒复制和降低炎症反应的治疗效果（Sig Transduct Target Ther. 2021；Zool. Res.2022；Virol Sin. 2024；Front Cell Infect Microbiol. 2024）。之前并发现，人肠道分离的肥大细胞以及其在血液中同源的碱性粒细胞可捕获HIV并传递给CD4+ T细胞（trans-infection），从而促进HIV感染传播（J Virol,2015a，2015b）；肥大细胞脱颗粒成分，如组胺（histamine），可协同HIV通过调节树突状细胞功能诱导naïve T细胞至调节性T细胞的分化，诱导免疫耐受，和通过诱导G-MDSC免疫抑制细胞的产生抑制CD8+ T 和NK细胞杀伤功能，促进病毒感染（Virology，2013； Front Microbiol，2022）。除新冠病毒外，其它多种病毒包括黄病毒、呼吸道传播病毒、逆转录病毒、肝炎病毒，甚至某些肿瘤相关病毒等都可激活肥大细胞。肥大细胞的激活是否是这些病毒致病的共性机制，以及诱发肥大细胞激活的具体细胞信号通路有待研究。
本研究以冠状病毒为例发现，肥大细胞表面表达冠状病毒受体ACE2、DPP4、APN和O-ac Sia,可支持病毒的复制性感染。特别是，病毒spike/RBD蛋白结合受体后，可导致肥大细胞激活，诱发快速脱颗粒。使用的spike/RBD蛋白来源于4种低致病性人冠状病毒HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1，3种高致病性人冠状病毒MERS-CoV、 SARS-CoV、SARS-CoV-2，以及多种蝙蝠来源的冠状病毒。肥大细胞脱颗粒程度受spike蛋白-受体亲和力的影响。高亲和力Spike/RBD蛋白（如，来源于Beta、Delta、Omicron、S-R、BANAL-20-52和MERS-CoV-2P等）相较于低亲和力蛋白（如，来源于S-R/X2、BM48-31、VsCoV-1等）展现出更强的刺激肥大细胞激活和脱颗粒能力。在诱发脱颗粒机制上，这些冠状病毒Spike/RBD蛋白可通过与受体结合激活细胞内Src/PI3K/AKT信号通路，诱导细胞内钙离子浓度升高从而导致微管重排，触发胞内颗粒的转运和释放。该研究揭示冠状病毒诱发肥大细胞激活的细胞信号通路，综合前期发现并表明，至少在冠状病毒范畴，肥大细胞是病毒诱发炎症反应的共性媒介细胞。
该论文第一作者是张爽博士（河南师范大学抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室）和许楚岚硕士研究生（中科院广州生物医药与健康研究院）,通讯作者为王建华（河南师范大学抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室；中科院广州生物医药与健康研究院）。本研究得到熊晓犁研究员团队（中科院广州生物医药与健康研究院）的支持。本研究得到国家自然科学基金和广州呼吸疾病国家重点实验室开放基金等项目的资助。
论文连接：https://journals.asm.org/eprint/T5VSCNMNEN6D42HJEEDE/full
模式图：冠状病毒Spike蛋白与受体结合激活胞内Src/PI3K/AKT/Ca2+ 信号通路诱发肥大细胞脱颗粒。 Spike蛋白与细胞表面受体结合，激活胞内Src激酶和PI3K/AKT细胞信号通路，升高胞内钙离子，促进微管依赖性颗粒转运，诱发肥大细胞脱颗粒。
（抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室 张爽）